Пересадка костного мозга — что стало возможно сегодня?

Алексей Масчан, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий

Алексей Масчан, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий, провел свою первую трансплантацию костного мозга (ТКМ) в 1992 году. Спустя 26 лет Центр детской гематологии имени Дмитрия Рогачева, где работает Алексей Александрович, является крупнейшим центром ТКМ в мире. В клинике проводится 180 пересадок костного мозга в год. И до сих пор каждый день Алексей Александрович приходит в отделение как врач и продолжает вести пациентов. Как изменился за прошедшие годы подход к трансплантации, когда и при каких диагнозах эта процедура необходима и какие технологии позволяют снизить риск побочных эффектов.


За последние 11-15 лет произошли кардинальные изменения в использовании ТКМ для лечения онкологических и тяжелых гематологических заболеваний. Расскажите, пожалуйста, с чего все начиналось.

Когда я пришел работать в трансплантологию, пересадки (если отбросить в сторону аутологичные трансплантации), то есть переливание собственных клеток пациента) выполнялись практически исключительно от родственных доноров — генетически совместимых братьев и сестер. Тогда мы часто говорили родителям пациентов с хроническими заболеваниями, требующими ТКМ: вы можете попробовать родить еще одного ребенка, и вероятность того, что он сможет стать донором, 25%. И действительно, были такие случаи, что родители решались на очередного ребенка, он оказывался подходящим донором, и мы использовали для пересадки, например, пуповинную кровь.

Конечно, когда мы разговаривали с родителями, мы объясняли: вы рожаете не донора, у вас появится еще один ребенок, который точно так же будет нуждаться в любви и заботе. Только он еще может спасти своего брата или сестру. И все же это было очень сложным решением для родителей. К счастью, технологии пересадок за последние 20 лет развились настолько, что сейчас нет необходимости подбирать полностью совместимого родственного донора. А значит, и все этические дилеммы, с этим связанные, остались в прошлом.

Первая неродственная пересадка была сделана в России в 1997 году. Трансплантация прошла успешно, сейчас Антон — студент третьего курса в Орловском мединституте. Мы поддерживаем с ним связь и ждем к нам в ординатуру через пару лет. С 1997 по 2013 годы технология трансплантации от неродственных доноров пережила расцвет, результаты этих пересадок резко улучшились. Благодаря поддержке фонда «Подари жизнь» мы смогли развернуть программу неродственных трансплантаций сначала на базе Российской детской клинической больницы, затем в Центре гематологии имени Димы Рогачева. Огромные усилия прилагались к тому, чтобы оплатить поиск доноров, их активацию и транспортировку трансплантационного материала—костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток.

Алексей Масчан, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий
Алексей Масчан, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий

Сейчас в Центре детской гематологии активно развивается программа пересадок гемопоэтических стволовых клеток от не полностью совместимых родственных доноров — гаплотрансплантаций. Но еще несколько лет назад такие трансплантации проводились только в крайних случаях. Расскажите об основных изменениях, которые произошли в подходе к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Да, гаплотрансплантация — это трансплантация от родственного донора, который не полностью совместим с пациентом. Например, ровно наполовину, как мама или папа. Мы начали разрабатывать эту программу под руководством моего брата Михаила Александровича Масчана и стали использовать в ней современные технологические новшества. В последние несколько лет ученые проникли в саму суть сложного биологического процесса пересадки костного мозга. Сегодня пересадки от гаплоидентичных доноров и от совместимых неродственных доноров дают практически одинаковые результаты. Более того: оказалось, что при миелоидных лейкозах пересадки от гаплоидентичного донора дают результаты лучше, чем при использовании неродственного донора.

Именно с этим было связано наше решение о полном переходе на гаплоидентичные пересадки у больных миелолейкозами, и шире — у больных лейкозами.

Теперь во многих случаях мы даже не приступаем к поиску совместимого неродственного донора, а сразу планируем гаплоидентичную пересадку. Процедура дает результаты не хуже, при этом нам не нужно заниматься сложной логистикой подбора донора: пересылкой образца крови пациента в зарубежные регистры, дорогостоящим типированием, перевозкой трансплантационного материала. То есть гаплотрансплантация оказывается гораздо проще и дешевле. Кроме того, как уже было сказано, в случаях некоторых заболеваний эффективность гаплоидентичной трансплантации может быть и выше, поскольку при ней присутствует ряд эффектов, которые трансплантация от совместимого донора дать не может. Об этом врачи догадывались давно, только этого никто не мог доказать. Сегодня, кажется, мы наконец видим, что это действительно так.

Кто из родственников пациентов лучше всего подходит для гаплоидентичной трансплантации?

Лучше всего подходят доноры, которые могут подвергнуться процедуре мобилизации (то есть вывода нужных клеток в кровь) и последующего забора материала (то есть собственно взятия этих клеток). Для этого донор должен быть здоров и в то же время должен уже иметь опыт контакта с теми вирусами, которые могут активироваться после пересадки. Поэтому для гаплоидентичной трансплантации мы редко приглашаем стать донорами детей младше 14 лет. Обычно доноры — это родители, и мы не можем сказать, что папа лучше, чем мама, или наоборот. Это многомерная, многопараметрическая история.

Алексей и Михаил Масчаны
Алексей и Михаил Масчаны

Развитию гаплоидентичной трансплантации помогло возникновение новых технологий очистки трансплантационного материала — клеток, взятых из крови. Расскажите, пожалуйста, об этом подробнее.

Совершенно верно. Эта технологическая платформа была усовершенствована компанией Milteniy Biotec. Такая совершенно частная компания, основанная гением. Штефан Милтени создал высокотехнологичный медицинский бизнес с оборотом уже, наверное, в сотни миллионов. Мы с ним знакомы, и он производит впечатление совершенно невероятное. Это капиталист и при этом скромный и доступный человек, он ходит пешком, ест гамбургеры, абсолютно бескорыстен. Всю прибыль от продаж технологий Милтени вкладывает в новые разработки. К исследованиям он привлек уникальную команду ученых, в маленьком городке под Франкфуртом работает целый научный институт.

На ваш взгляд, какие условия необходимы, чтобы технология, разработанная компанией Miltenyi, была использована правильно и лечение дало ожидаемый результат? Насколько важна команда врачей, их опыт?

Сейчас процедура пересадки гемопоэтических стволовых клеток стала гораздо безопасней, мы можем справляться с подавляющим большинством осложнений. Но по-прежнему это очень сложная и рискованная процедура. Она не заработает, как утюг, в руках любого. Для этого нужна команда, которая способна на всех этапах обеспечивать ее безупречное функционирование. Именно благодаря тому, что у нас есть эта команда врачей и технология пересадок отработана за многие годы, сейчас эта процедура сопряжена с гораздо меньшим количеством осложнений.

Поэтому мы смогли увеличить количество пересадок, проводимых в Центре детской гематологии. Для сравнения: когда мы работали на нашей предыдущей базе в РДКБ, мы делали 70 пересадок в год. Это было очень хорошо, это был один из крупнейших европейских центров ТКМ. Сейчас в Центре Димы Рогачева мы делаем не меньше 180 пересадок в год. И это делает нас, наверное, самым крупным центром в мире.

Каких осложнений, которые раньше часто возникали при трансплантациях, сейчас получается избежать?

Во время трансплантации гемопоэтических стволовых клеток полностью перезапускаются кроветворная и иммунная системы пациента. Самое главное осложнение любой пересадки — это реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в ходе которой иммунные клетки трансплантата атакуют множество органов и тканей пациента. В прежние годы смертность от этого осложнения составляла 20-25%. И еще 20% пациентов оставались инвалидами в результате долгосрочных последствий РТПХ.

Сейчас картина изменилась, осложнения возникают в три раза реже.

Это произошло благодаря тому, что мы используем современную технологию очистки трансплантата — парциальную Т-клеточную деплецию. Во время очистки мы убираем не все иммунные клетки, а только те, которые ответственны за развитие осложнений после трансплантации, за РТПХ. Риск осложнений уменьшился, но он, к сожалению, не нулевой. Трансплантация костного мозга никогда не будет элементарной процедурой, поскольку мы вмешиваемся в самую основу функционирования иммунной системы.

Интервью с Алексеем Масчаном
Интервью с Алексеем Масчаном

Решение о трансплантации костного мозга всегда непростое, и его должен принять родитель пациента. Каждый раз вы разговариваете с родителями и объясняете все риски. Чего родители боятся больше всего?

Конечно, больше всего родители боятся осложнений. Потому что перед трансплантацией они лежат в отделении, через которое проходит большое количество пациентов с осложнениями после пересадок. И получается, что родители и пациенты не видят удачных случаев — видят только своих соседей по отделению, которые возвращаются в Центр с РТПХ, отторжением трансплантата или с рецидивом. Поэтому возникает естественный страх, что именно это случится и с их ребенком.

С другой стороны, мы не можем гарантировать родителям, что все будет в порядке. Ведь речь идет об очень непростой процедуре. Мы всегда предупреждаем об осложнениях, которые могут возникнуть. За годы работы я понял, что в разговоре с родителями надо быть максимально откровенным, ни в коем случае не запугивать, а стараться дать наиболее полную информацию.

Вам удалось в три раза увеличить число трансплантаций в Центре детской гематологии имени Димы Рогачева. Получают ли сейчас трансплантацию костного мозга все российские дети, которые в них нуждаются?

Мы посчитали, что в России ежегодная потребность в ТКМ у детей составляет примерно 850-900 пересадок, а проводится около 500-550. Сейчас увеличить число пересадок можно только при условии строительства новых центров в регионах и адекватного обеспечения этих центров необходимым оборудованием и лекарствами. Также нужны, безусловно, квалифицированные специалисты, умеющие работать с современными технологиями и оборудованием. Но даже самая выдающаяся команда врачей не сможет лечить, если у нее не будет того, чем лечить: нормальных расходников, нормальных антибиотиков и так далее.

Какова сейчас роль фонда «Подари жизнь» в развитии программы ТКМ в Центре детской гематологии? Почему наша помощь по-прежнему нужна?

  • Первое, в чем нужна помощь фонда и в чем она всегда будет нужна, — это оплата поиска и активации неродственных доноров. Мы сократили применение неродственных трансплантаций, но все равно очень широко ими пользуемся. Государство не оплачивает поиск и активацию неродственного донора в зарубежных регистрах.

  • Второе, с чем нам помогает фонд, — это оплата незарегистрированных лекарственных препаратов, которые мы ввозим только с помощью фонда. И без этой помощи мы бы никогда не выжили.

  • Третье — и, пожалуй, с этого и надо было начать — стоимость самой процедуры трансплантации. То есть не процедуры, а препаратов, необходимых для ее успешного проведения. Сейчас существенная ее часть, она колеблется от пациента к пациенту, оплачивается благотворителями.

Существующее государственное финансирование обеспечивает процедуру трансплантации костного мозга в лучшем случае на 50%.

Квота составляет немногим более трех миллионов рублей, а истинная стоимость трансплантации — 6,5-7 миллионов, иногда доходит и до десяти миллионов. В квоту укладывается только процесс лечения, а истинные затраты могут быть в три раза выше, чем это декларировано на бумаге. И вот эта разница между тем, что дают, и тем, что нужно врачам, в большой мере финансируется благотворителями фонда «Подари жизнь».

Кроме того, не будем забывать, что, когда мы выписываем больных по месту жительства, они уезжают с большим списком лекарств, зачастую дорогостоящих, которых им по месту жительства никто не даст. И фонд помогает с этим тоже. Так что программа трансплантации костного мозга в Центре Димы Рогачева не могла бы существовать и развиваться без «Подари жизнь».

В каких случаях пациентам все же необходима неродственная трансплантация костного мозга?

Неродственных пересадок мы по-прежнему делаем много, не меньше 30 в год. Неродственные трансплантации мы резервируем для некоторых иммунодефицитов и иногда для лимфобластных лейкозов — диагнозов, для которых положительные эффекты гаплоидентичной трансплантации выражены в меньшей степени. Также неродственная трансплантация необходима детям-сиротам, у которых нет биологических родственников. У меня в практике были такие случаи были. К счастью, нам удавалось найти неродственных доноров для сирот.

Насколько часты случаи отказов среди родственных доноров?

Большинство детей и взрослых родственников, которые могут стать донорами, страстно хотят этого. У детей отказов от донорства практически не бывает, среди взрослых родственников это иногда случается. Кандидаты боятся или просто не ощущают никакого родства.

Неродственному донору обеспечивают полную анонимность в течение двух лет для того, чтобы снизить риск психологической травмы в случае неудачи лечения. Но родственные доноры моментально узнают, если что-то идет не так.

Вы абсолютно правы. Если пациент не выживает, особенно если это происходит из-за реакции «трансплантат против хозяина», то донор может ощущать чувство вины из-за того, что не спас, из-за того, что причинил страдания.

Насколько сложно подготовить донора к трансплантации?

Гораздо проще, чем подготовить космонавта. В процедуре есть ряд неприятных моментов, но в целом это не больно. Если берется костный мозг, то он берется под наркозом, небольшая боль развивается только после процедуры. Эти боли не интенсивные, мы даем обезболивание. Если речь идет о гемопоэтических стволовых клетках, взятых из периферической крови, то у донора возникает недомогание, когда мы вводим вещества, которые выгоняют костномозговые клетки в кровь. Может развиться ломота в костях, иногда поднимается температура. Но это все переносимо, и с помощью очень простых лекарств осложнения сводятся к минимуму.

Считается, что после трансплантации костного мозга донор и реципиент становятся похожи. Правда ли это?

У пациента меняется группа крови на группу крови донора. И это, пожалуй, все сходство. Байка пошла с репортажа Валеры Панюшкина, который посетил вместе с нами первую встречу доноров и реципиентов в Биркенфельде. Тогда Валера написал, что, когда доноры и реципиенты встречаются, они оказываются очень похожими друг на друга. На самом деле это не совсем так – после трансплантации схожести не появляется. Но поскольку мы трансплантируем от доноров, которые генетически близки нашим пациентам, какое-то сходство быть может. Степень этой похожести зависит от впечатлительности наблюдателя.

Почему неродственных доноров для российских пациентов часто находят в немецких регистрах доноров костного мозга?

Возможно, это происходит из-за того, что в прошлом происходило много смешений популяций. В России немцы живут со времен Петра I, некоторые из них могли возвращаться в Германию. Но главным образом это, конечно, Вторая мировая война, когда сначала пол-России было занято немцами, а потом наоборот. Смешение кровей огромное, уже во втором и в третьем поколении получаются люди, которые генетически похожи друг на друга.

Хотя надо сказать, что вероятность нахождения неродственного донора в современном российском регистре тоже достаточно высока, хотя регистр сейчас еще очень маленький.

Пока точную цифру сложно назвать, поскольку больших популяционных исследований не проводилось. Но, по-моему, каждая пятая неродственная пересадка уже производится от доноров из российского регистра. Однако, к сожалению, даже с увеличением российских регистров вероятность нахождения донора для представителей национальных меньшинств не увеличивается. В России живет много народов-изолятов, особенно на Севере: ненцы, долганы. Для них практически невозможно найти неродственного донора. В этом случае пациента может спасти только гаплотрансплантация.

Проект фонда «Трансплантация костного мозга»
Когда становится понятно, что у ребенка не работает или неправильно работает костный мозг – главный орган кроветворения, и никакие виды лечения (ни лекарства, ни операции, ни «химия», ни лучевая терапия) не дают возможности добиться полного излечения, требуется пересадка костного мозга, чтобы заменить его на новый, здоровый – донорский. В этом и заключается цель процедуры трансплантации.