Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Суть болезни

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — редкое и тяжелое гематологическое заболевание. Оно характеризуется аномальным размножением и активацией особых клеток организма — гистиоцитов (тканевых макрофагов).

Термин «лимфогистиоцитоз» означает, что в развитии болезни, кроме гистиоцитов, участвуют также и неправильно функционирующие лимфоциты. В свою очередь, термин «гемофагоцитарный» означает, что при этой болезни макрофаги поглощают клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и их клетки-предшественники в различных органах и тканях. Этот процесс и называтся гемофагоцитозом.

В результате аномальной активности лимфоцитов и макрофагов возникают тяжелые поражения органов, включая печень, селезенку, лимфатические узлы, кожу, легкие, головной мозг и т.п. Одновременно гемофагоцитоз приводит к цитопении — состоянию дефицита клеток крови.

ГЛГ не является злокачественным заболеванием; в настоящее время считается, что его причина — нарушение регуляции клеточного иммунитета.

Частота встречаемости, факторы риска

ГЛГ — редкое заболевание. По зарубежным данным, частота его врожденной формы — около 1 случая на 50 000 новорожденных.

Различают первичный (семейный, врожденный) и вторичный (приобретенный) ГЛГ. Нарушения при первичном варианте болезни обусловлены наследственными факторами и чаще всего проявляются в очень раннем возрасте, обычно до 12-18 месяцев. Наследование первичного ГЛГ — аутосомно-рецессивное, то есть больной ребенок может родиться (с вероятностью 25%) только тогда, когда оба родителя являются носителями «дефектных» генов. Поэтому ГЛГ чаще встречается при близкородственных браках. Известно несколько разновидностей болезни, которым соответствуют разные генетические дефекты. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, зависимости от этнического происхождения также не выявлено. Семьям, где уже были случаи ГЛГ у детей, рекомендована консультация генетика. Возможна пренатальная (то есть до рождения ребенка) ДНК-диагностика.

Вторичный ГЛГ может возникнуть при аномальной активации клеток в результате некоторых инфекций (например, инфицирования вирусом Эпштейна-Барр), злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Эта форма обычно наблюдается в более позднем возрасте, чем первичный ГЛГ.

Признаки и симптомы

Для ГЛГ характерно упорное повышение температуры, причем лихорадка не поддается лечению антибактериальными препаратами. Наблюдается увеличение селезенки (спленомегалия), обычно также увеличение печени (гепатомегалия). Более чем в половине случаев возникает кожная сыпь, поражающая также и волосистую часть головы. Часто встречается увеличение лимфоузлов — лимфаденопатия. Нередки признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС): изменения поведения, нарушения координации движений, судороги. Другие возможные симптомы — желтуха, отеки, признаки поражения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, рвота, понос, отказ от пищи, потеря веса).

Кроме того, при ГЛГ возникают клинические проявления цитопении, то есть состояния дефицита клеток крови: недостаток эритроцитов проявляется бледностью и слабостью, недостаток тромбоцитов — синяками и кровотечениями (возможны, например, кровотечения из десен), недостаток лейкоцитов — частыми инфекциями.

Диагностика

При выявлении указанных клинических признаков производятся лабораторные исследования с целью подтвердить или исключить диагноз ГЛГ. В общем анализе крови наблюдается цитопения: анемия, тромбоцитопения и/или нейтропения. Присутствуют также характерные изменения в биохимическом анализе крови. Гистологические исследования указывают на накопление лимфоцитов и макрофагов в различных органах, включая селезенку, лимфоузлы, костный мозг, печень и центральная нервная система. В образцах тканей, взятых посредством биопсии, наблюдается явление гемофагоцитоза (см. выше), но не всегда выявленные изменения бывает легко оценить.

Используются иммунологические тесты, позволяющие обнаружить именно те иммунные нарушения, которые обычно приводят к развитию ГЛГ (снижение активности NK-лимфоцитов).

Диагноз первичного ГЛГ подтверждается молекулярно-генетическим анализом, так как известен целый ряд соответствующих ему генетических дефектов. В то же время вторичный ГЛГ может иметь сходные клинические проявления, но диагностироваться только по совокупности перечисленных и некоторых других клинических и лабораторных признаков.

Лечение

При ГЛГ огромную роль играют своевременная диагностика и начало лечения, так как состояние больного может ухудшаться очень быстро.

В лечении ГЛГ используется химиотерапия. Так, протокол HLH-2004 предполагает использование дексаметазона, этопозида, циклоспорина, а также применение метотрексата в случае поражения ЦНС. Сопроводительная терапия обязательно включает в себя профилактику инфекций. При необходимости производятся переливания компонентов крови.

При врожденном ГЛГ после химиотерапии, позволяющей стабилизировать состояние пациента, необходима аллогенная трансплантация костного мозга. Без трансплантации невозможно достичь продолжительной ремиссии. Трансплантация может также понадобиться в некоторых случаях вторичного (приобретенного) ГЛГ, хотя в международной медицинской практике вопрос о лечении таких больных не решен однозначно.

Прогноз

Первичный ГЛГ без лечения приводит к смертельному исходу. Непосредственной причиной смерти может быть, например, полиорганная недостаточность, сепсис или грибковая инфекция. Даже при условии применения химиотерапии ремиссия обычно непродолжительна и долговременная выживаемость низка. Основную надежду на излечение дает аллогенная трансплантация костного мозга, несмотря на тяжесть этой процедуры и связанные с ней опасные осложнения. Так, в одном из зарубежных исследований пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации достигала 66%, тогда как без трансплантации составляла лишь 10%. В случае успешной трансплантации пациенты могут в дальнейшем иметь нормальные качество и продолжительность жизни.

При вторичном ГЛГ прогноз сильно варьирует в зависимости от конкретного случая заболевания: зафиксированы как случаи с крайне тяжелым течением, плохо поддающиеся терапии, так и случаи самопроизвольного улучшения.