«Родная кровь»: ликбез по ТКМ

Существует два вида трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток — аутологичная и аллогенная. При аутологичной у пациента берут его собственные клетки, замораживают, дают больному высокие дозы химиотерапии и затем возвращают клетки обратно. «Аутологичная пересадка с точки зрения трансплантолога — вообще не трансплантация, — говорит Михаил Масчан, врач-гематолог, зам. директора НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва. — Потому что там нет никаких иммунологических реакций, никакого донора там нет. Весь смысл аутопересадки в том, что клетки костного мозга очень чувствительны к химиотерапии, и есть такие дозы химиотерапии, которые можно дать, только защитив клетки костного мозга. Мы их и защищаем — в холодильнике. А потом возвращаем пациенту. Есть опухоли, при которых эта добавка в дозе химиотерапии увеличивает шансы на выздоровление». С точки зрения сбора средств ауто-ТКМ тоже обычно не представляет интереса, так как практически все связанные с ней расходы оплачиваются государством.

Второй вид трансплантации — аллогенная, при которой клетки берут у донора и пересаживают пациенту. «Аллогенная пересадка — это всегда вопрос спасения жизни, — продолжает Михаил Масчан. — Это очень дорогая процедура с большими рисками для пациента, и без абсолютной уверенности, что это необходимо, ее не делают. Лечебный эффект аллогенных ТКМ складывается из двух вещей: это высокие дозы химиотерапии и иммунологическая реакция, которая появляется в результате замены костного мозга пациента на донорский».

Именно аллогенные пересадки имеются в виду, когда мы говорим о «трансплантации костного мозга» и о сборе средств на нее. ТКМ применяются при двух больших группах болезней — это опухоли, такие как лейкозы, и это врожденные болезни крови и первичные иммунодефициты, такие, например, как тяжелая комбинированная иммунная недостаточность.

Как проходит трансплантация костного мозга? «Сначала, примерно за семь дней перед пересадкой, проводится химиотерапия, — рассказывает Михаил Масчан. — Она называется кондиционированием. Потом день, когда мы переливаем собственно клетки донора, это похоже на обычное переливание крови. Потом проходит примерно три недели до того момента, когда приживаются донорские клетки, появляются лейкоциты, и мы говорим: да, трансплантат прижился. Потом проходит еще примерно 4-12 месяцев, за которые иммунная система восстанавливается.

Дело в том, что после пересадки вся иммунная система заменяется на донорскую целиком. И вот замена иммунной системы — это долгий и постепенный процесс. И когда мы говорим «мы сделаем пересадку», мы имеем в виду не сам этот день пересадки, и даже не тот кусочек, когда прижился костный мозг, а вот это все — этот период от четырех месяцев до года, после которого иммунная система восстановилась и мы фактически считаем, что пациент может возвращаться к обычной жизни. Делать заново прививки от детских инфекций, идти в школу, на работу».

В зависимости от того, кто становится донором, аллогенные трансплантации бывают трех видов: от совместимого родственного, от совместимого неродственного и от не полностью совместимого родственного донора. История ТКМ и в мире, и в России началась с пересадок от совместимых родственных доноров.

Этап 1. Пересадки от совместимых родственных доноров

Трансплантации костного мозга стали проводиться в России еще в 90-е годы XX века. Первые трансплантации были проведены в Российской детской клинической больнице в Москве и в Санкт-Петербургском ГМУ им. Павлова четверть века назад, и тогда же появились первые дети, спасенные с их помощью. При этом в те годы донорами чаще всего становились братья и сестры больных детей.

Почему? Дело в том, что ТКМ связана с риском серьезных осложнений. И одно из самых грозных — реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), конфликт между донорскими иммунными клетками и организмом больного. Ведь при трансплантации пациент получает иммунную систему донора, для которой его собственные клетки являются чужими.

Тяжелые формы РТПХ часто приводят к гибели больного или к тяжелой инвалидности. Чтобы снизить риск осложнений, донора подбирают по принципу так называемой тканевой совместимости: белки и гены, отвечающие за узнавание клеток иммунной системой, у донора и больного должны быть одинаковыми или почти одинаковыми.

Вероятность такого совпадения со «случайно взятым» посторонним человеком очень низка, буквально доли процента, поэтому подбор донора становится серьезной проблемой. А вот для родных братьев и сестер вероятность гораздо выше: согласно законам генетики, каждый родной брат или сестра с вероятностью 25% может оказаться полностью совместимым донором для больного ребенка.

Действительно, многие из таких пересадок проходили удачно. Но получалось, что шанс на пересадку имело, по оценкам врачей, лишь 15% детей: в большинстве российских семей всего 1-2 ребенка, и наличие совместимого донора в семье было большой и редкой удачей…

Этап 2. Пересадки от совместимых неродственных доноров

Поэтому на рубеже девяностых и нулевых годов внимание российских врачей привлекла другая возможность: если в семье нет подходящего донора, можно провести пересадку от **совместимого неродственного донора** В самом деле, если у нас есть данные о многих сотнях тысяч людей, готовых стать донорами костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток), среди этих людей с достаточно высокой вероятностью можно выбрать генетически подходящего. Для этого создаются специальные базы данных — регистры потенциальных доноров.

Прошли годы. Пересадки от неродственных доноров стали в России гораздо доступней: они проводятся (по-прежнему при поддержке благотворительных фондов) уже в большем числе клиник. Понемногу формируется и российский донорский регистр: в нем уже десятки тысяч потенциальных доноров — и расходы на их поиск и активацию куда меньше, чем при обращении в зарубежные регистры. Однако с неродственными трансплантациями связаны и существенные ограничения.

Во-первых, это фактор времени. Поиск и активация неродственного донора происходят небыстро, обычно речь идет о нескольких месяцах. Но если у ребенка агрессивный лейкоз и трансплантация нужна срочно, этих нескольких месяцев может просто не быть в запасе. Во-вторых, не всегда удается найти совместимого неродственного донора. Особенно часто это случается, если больной принадлежит к редкой этнической группе — скажем, к одному из народов Кавказа или Крайнего Севера. Но и в других случаях, увы, полной гарантии нет. В-третьих, даже при трансплантации от полностью совместимого неродственного донора риск тяжелых форм РТПХ все же довольно высок. Врачи могут вспомнить немало трагических историй, когда они теряли пациентов именно из-за этого осложнения…

И хотя неродственные пересадки и сейчас играют немалую роль, в детской трансплантологии в последние годы происходит частичный переход к другому подходу — к пересадкам от частично совместимого родственного донора. Они также называются гаплоидентичными трансплантациями или просто гаплотрансплантациями.

Этап 3. Гаплоидентичные трансплантации

Ребенок получает половину генов от отца, а половину — от матери. Это значит, что каждый родитель на 50% генетически совместим со своим ребенком. Казалось бы, этого мало для успешной трансплантации — всегда считалось, что шанс избежать тяжелой РТПХ есть только в случаях, когда степень совместимости близка к 100%. Но в последние годы во многих мировых клиниках разработаны и внедрены технологии, позволяющие производить успешные пересадки даже при половинной совместимости.

Одна из этих технологий с 2012 года используется в Центре детской гематологии имени Дмитрия Рогачева, а сейчас и еще в нескольких отечественных центрах. Это так называемая очистка трансплантата. Суть ее заключается в том, что из клеток, взятых у донора (а это всегда смесь многих разных видов клеток), удаляются именно те, которые и являются главной причиной РТПХ. И только после этого «очищенная» смесь клеток вводится больному.

Долгое время врачи волновались, насколько эффективной будет эта технология. Не приведет ли ее использование, например, к росту числа рецидивов лейкоза после пересадки? Или к другим проблемам?

К счастью, опасения не оправдались. При остром лимфобластном лейкозе число рецидивов не увеличилось, а при пересадках пациентов с острым миелоидным лейкозом даже заметно уменьшилось! С инфекционными осложнениями тоже научились бороться. Есть и другие преимущества: сократилось среднее время приживления трансплантата. Но главное – что тяжелые формы РТПХ действительно стали встречаться намного реже.

Применение гаплоидентичных трансплантаций позволило решить две важнейшие проблемы: доступности донора и срочности пересадки. В самом деле, почти у каждого пациента кто-то из родителей может быть донором. Или если не родители, то другие родственники, наполовину совместимые с ним: братья и сестры (здесь вероятность половинного совпадения — 50%), иногда дяди и тети. Родители всегда рядом и всегда готовы поделиться клетками, чтобы спасти сына или дочь. Не надо тратить драгоценные месяцы на поиск другого донора. И сейчас, например, в Центре детской гематологии при острых лейкозах проводятся почти исключительно гаплоидентичные трансплантации, если, конечно, в семье нет полностью совместимого донора.

Тем не менее неродственные трансплантации по-прежнему сохраняют свою значимость, и не только у взрослых (для которых гаплотрансплантация часто является не лучшим вариантом из-за слишком медленного восстановления иммунитета), но и у детей, в том числе в Центре детской гематологии. Во-первых, они широко применяются при незлокачественных заболеваниях, таких, например, как первичные иммунодефициты. Во-вторых, иногда бывает так, что подходящих родственных доноров у ребенка нет — например, если он сирота.