Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie и соглашаетесь с правилами его использования

Клетки, которые спасают людей, и люди, которые преобразуют клетки

4 февраля 2019Науч-поп
Текст:
Марина Молчанова
Поделиться:

Рассказываем об одном из самых удивительных новейших достижений противораковой терапии — о возможности создавать особые клетки для уничтожения опухолей. Эти клетки уже спасают жизни людей по всему миру, а начиная с прошлого года — и в России.

Лекция М. Саделайна о CAR T-терапии в Центре имени Димы Рогачева

С начала 2010-х годов, когда журнал Science впервые назвал иммунотерапию рака научным прорывом, новые успехи в этой области следуют один за другим. Мы уже писали о разработке особых противоопухолевых иммунопрепаратов, отмеченной Нобелевской премией. А сегодня мы поговорим про второе важнейшее достижение последних лет — возможность модифицировать собственные иммунные клетки больного для эффективной борьбы с раковыми клетками. Этот подход получил название CAR T-клеточной терапии, где CAR означает «химерный антигенный рецептор» (chimeric antigen receptor).

История одной девочки

В 2011 году пятилетней американке Эмили Уайтхед был поставлен диагноз «острый лимфобластный лейкоз». Стандартная терапия, эффективная у большинства детей, для Эмили оказалась бессильна. И через год все были уверены, что дни девочки сочтены.

Но как раз тогда в Детской больнице Филадельфии появилась возможность включить Эмили в клиническое испытание новейшего метода — CAR T-клеточной терапии. Никто не знал, как девочка перенесет экспериментальное лечение, но других шансов не было.

Несмотря на серьезные осложнения, Эмили восстановилась. И врачи с удивлением и радостью обнаружили, что в ее организме уже нет опухолевых клеток! С тех пор прошли годы. Эмили ходит в школу, играет в футбол, гуляет с собачкой — живет как все здоровые дети. А ее история впервые привлекла внимание широкой публики к исследованиям, которые к тому времени велись уже более двадцати лет — сперва «в пробирке» и на животных, а потом уже и в клинике.

Эмили Уайтхед через 5 лет после лечения

Конечно, не у всех участников тогдашних клинических испытаний все сложилось так же счастливо. Но в целом результаты оказались все равно потрясающими. Многие дети и взрослые получили новый и совершенно реальный шанс на жизнь. И история Эмили стала символом этого шанса.

А в 2017 году Американское общество клинической онкологии уже объявило метод CAR T-клеточной терапии главным достижением года. Тогда в США были официально зарегистрированы препараты Kymriah (производитель — «Новартис») и Yescarta («Гилеад»). Фактически речь идет не о лекарствах как таковых, а о принципиально новой технологии лечения, когда у пациента берутся его собственные иммунные клетки, модифицируются в лаборатории для наиболее эффективной борьбы с болезнью, размножаются и вводятся обратно пациенту.

В чем суть CAR T-клеточной терапии?

Важнейшую роль в распознавании и уничтожении чужеродных клеток играют особые иммунные клетки — Т-лимфоциты. Но сами по себе наши лимфоциты недостаточно сильны и специфичны, чтобы справляться с опухолями. Поэтому возникла идея их генноинженерной модификации, чтобы улучшить распознавание опухолевых клеток и усилить иммунный ответ.

Итак, у пациента из крови забирается определенное количество Т-лимфоцитов. Затем их «перепрограммируют» вне человеческого тела, вводя искусственную ДНК. В результате на их поверхности вместо обычных белков-рецепторов оказываются новые, ранее не существовавшие в природе белки. Это и есть химерные антигенные рецепторы (CAR). Они как бы собраны из разных частей — отсюда и название «химерные».

За счет той части, которая находится с внешней стороны иммунной клетки, химерный рецептор получает способность очень точно узнавать нужные опухолевые клетки. А «внутренние» части отвечают за работоспособность лимфоцитов. Ведь Т-лимфоциты должны не просто активироваться при контакте с мишенью, но и сохранять свою активность в течение многих недель, чтобы за это время справиться с опухолью.

Химерный антигенный рецептор третьего поколения

В результате из собственных иммунных клеток пациента получается идеальная «машина для убийства». То есть для уничтожения опухоли. Остается размножить эти клетки, ввести их обратно пациенту и затем наблюдать за его состоянием.

Схема CAR T-клеточной терапии

Радости и трудности

Первые успехи новой технологии действительно впечатляют. На CAR Т-клеточную терапию хорошо отвечает 80-90% получающих ее больных острым лимфобластным лейкозом и некоторыми лимфомами. Причем речь идет о самых трудноизлечимых пациентах, которым не помогают никакие стандартные методы! А приблизительно у 50%, насколько можно судить сейчас, болезнь удается победить полностью. То есть кратковременная терапия клетками — конечно, очень сложно модифицированными клетками — способна привести к излечению.

Как отметил Мишель Саделайн, один из изобретателей метода CAR T-клеточной терапии, во время своей прошлогодней лекции в Центре детской гематологии им. Дмитрия Рогачева:

Сейчас многие говорят, что их цель — превратить рак в хроническое заболевание, при котором пациенты живут всё дольше. Наша цель другая. Мы ищем излечивающую терапию.

Но, конечно, многое пока еще совсем непросто.

Во-первых, область успешного клинического применения этой терапии пока довольно узка. Она касается только опухолей, которые состоят из В-лимфоцитов (особых клеток иммунной системы, отличающихся от Т-лимфоцитов) и их клеток-предшественников. То есть это только лейкозы и лимфомы, и то не все. И врачи с нетерпением ждут появления методов CAR T-клеточной терапии, которые будут эффективны и при других опухолях. По всему миру, в первую очередь в США и Китае, ведутся сотни клинических испытаний. Если хотя бы небольшая их доля приведет к успеху, это изменит лицо современной онкологии.

Другая проблема — токсичность. Грозным осложнением оказался синдром выброса цитокинов: сильная иммунная реакция иногда сопровождается очень высокой температурой, повышением давления, сердечно-сосудистыми и дыхательными проблемами. Есть и другие опасности. Поэтому новая терапия требует тщательного наблюдения за пациентами и их ведения опытными врачами.

Ну и, наконец, все-таки речь идет о революционной технологии, требующей необычных подходов.

Долгое время фармацевтическая промышленность была консервативной. Она знает, как производить химические соединения, антитела, вакцины, факторы свертывания, но не клетки.

Мишель Саделайн

Мишель Саделайн

Rick DeWitt, https://www.mskcc.org/research/ski/labs/michel-sadelain

И крайне болезненным является вопрос цены. За лечение одного пациента с использованием «готовой» технологии Kymriah или Yescarta (то есть с проведением модификации клеток именно на базе соответствующих фармацевтических компаний) требуется заплатить сотни тысяч долларов. Это решение фирм-производителей, на которое ни разработчики, ни пациенты пока повлиять не могут.

Ситуация в России

Первой клиникой, где врачи смогли применить революционную клеточную технологию в России, стал Центр детской гематологии им. Дмитрия Рогачева (НМИЦ ДГОИ). Работа над переносом технологии несколько лет велась командой ученых и врачей под руководством доктора медицинских наук Михаила Масчана. На старте проект был поддержан фондом «Подари жизнь», а его продвижение в клинику было обеспечено фондом «Врачи, инновации, наука — детям» и пожертвованием топ-менеджмента компании «Роснефть».

И в 2018 году эта работа стала приносить плоды. На базе Центра детской гематологии CAR T-клеточную терапию по индивидуальным показаниям получили 20 пациентов Центра — детей и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом и В-клеточными лимфомами. Для каждого из них собирался консилиум, устанавливавший, что все остальные варианты лечения уже исчерпаны и оказались неэффективными. Только клеточная терапия давала им шанс. Как лечение этих пациентов, так и работа с клетками велись и ведутся на базе НМИЦ ДГОИ.

М.А. Масчан

Сейчас, когда с начала терапии первых пациентов прошел почти год, можно осторожно подвести первые итоги. Конечно, прошло еще слишком мало времени, чтобы говорить об окончательном выздоровлении, но многие из участников исследования сейчас живут без признаков болезни и имеют хорошие перспективы.

Леша, 13-летний мальчик из Оренбурга, впервые заболел еще в 2012 году. Диагноз «острый лимфобластный лейкоз», химиотерапия, рецидив. В 2017 году — трансплантация костного мозга. Но уже через полгода после пересадки обследование показало признаки очередного возвращения болезни. В феврале 2018 года Леше было проведено введение CAR T-клеток. И буквально через две недели опухолевые клетки перестали выявляться во всех анализах! Леша вскоре выписался, и сейчас, спустя почти год после терапии, у него все хорошо.

Не у всех пациентов НМИЦ ДГОИ, получивших новую терапию, все сложилось удачно. Но удач все же немало. А учитывая, что это были действительно самые сложные и тяжелые случаи, каждый успех можно считать чудом. И в будущем году врачи рассчитывают, что число больных, получающих эту терапию на базе Центра детской гематологии, увеличится в полтора раза. Есть надежда, что технологию удастся реализовать и в других российских клиниках — в нескольких учреждениях уже начаты соответствующие исследования.

По нашим оценкам, сейчас такое лечение в России может быть ежегодно показано нескольким десяткам детям и нескольким сотням взрослых.

Михаил Масчан

Но, возможно, в будущем, когда CAR T-клеточная терапия станет доступнее и прояснится вопрос с ее долговременной эффективностью, сфера ее применения расширится. И может даже случиться так, что когда-нибудь она частично заменит традиционные методы, включая химиотерапию и трансплантацию костного мозга.

Новости

К сожалению, браузер, которым вы пользуйтесь, устарел и не позволяет корректно отображать сайт. Пожалуйста, установите любой из современных браузеров, например:

Google Chrome Firefox Safari