Treg — клетки-миротворцы иммунной системы

Откуда берутся Тreg?

Все Т-лимфоциты происходят из стволовых клеток костного мозга. Однако свое «образование» они получают в другом органе — тимусе, или вилочковой железе.

Именно в тимусе происходит сложный процесс отбора. Молодые Т-лимфоциты проходят своего рода экзамен:

• если клетка не распознает чужеродные молекулы, она бесполезна и уничтожается;

• если клетка слишком агрессивно реагирует на собственные ткани, она потенциально опасна.

Большинство таких опасных клеток просто уничтожается. Но часть из них организм использует иначе: из них формируются Т-регуляторные лимфоциты.

Их отличительный признак — особый ген FOXP3, который можно назвать главным «переключателем» их функции. Если этот ген не работает, Т-регуляторные клетки не формируются, и иммунная система начинает атаковать собственные ткани. У людей с мутациями FOXP3 развивается редкое, но тяжелое аутоиммунное заболевание — IPEX-синдром.

Интересный факт: у новорожденных доля Т-регуляторных клеток значительно выше, чем у взрослых. Считается, что это помогает иммунной системе ребенка «научиться терпимости» к огромному количеству новых антигенов — от бактерий кишечника до пищевых белков.

Как Тreg контролируют иммунитет

Иммунитет должен уметь не только атаковать, но и вовремя останавливаться. Т-регуляторные клетки выполняют роль балансиров, которые удерживают иммунную систему от чрезмерной и разрушительной реакции.

Когда иммунный ответ становится слишком сильным, эти клетки подают сигнал остановиться. Благодаря этому иммунитет уничтожает инфекцию или опухолевые клетки, но не повреждает собственные ткани.

T-регуляторные клетки способны подавлять активность разных типов иммунных клеток:

• Т-хелперов — клеток, которые координируют иммунный ответ;

• цитотоксических Т-лимфоцитов — клеток-«киллеров», уничтожающих инфицированные и опухолевые клетки;

• В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела;

• клеток врожденного иммунитета, например макрофагов и дендритных клеток.

Для этого Treg используют сразу несколько механизмов.

1. Выделяют противовоспалительные молекулы

Т-регуляторные клетки выделяют сигнальные молекулы — цитокины, например:

• интерлейкин-10;

• TGF-β.

Эти сигналы уменьшают активность воспаления и снижают агрессивность иммунного ответа. Под их влиянием другие иммунные клетки начинают работать менее активно и реже запускают новые воспалительные реакции.

2. «Отбирают» факторы роста у других клеток

Для размножения Т-лимфоцитам нужен интерлейкин-2. Т-регуляторные клетки активно поглощают этот сигнал, буквально лишая другие клетки «топлива» для размножения. Когда интерлейкина-2 становится меньше, активированные Т-лимфоциты перестают быстро делиться, и иммунная реакция постепенно ослабевает.

3. Контактное подавление

Иногда Treg подавляют иммунную реакцию напрямую — при контакте с другими клетками, передавая им тормозящие сигналы. Так они могут сигнализировать другим иммунным клеткам, что реакцию нужно ослабить. В результате иммунная система не выходит из-под контроля и не начинает повреждать собственные ткани организма.

Важно, что Treg не выключают иммунитет полностью. Они действуют как система обратной связи: когда иммунная реакция становится слишком сильной, эти клетки ограничивают воспаление и предотвращают повреждение тканей. Этот механизм играет особо важную роль при аутоиммунных заболеваниях, хроническом воспалении и после трансплантации органов или костного мозга.

Что происходит, когда Тreg не хватает

Если Т-регуляторных клеток слишком мало или они работают неправильно, могут возникать:

• аутоиммунные заболевания — когда иммунитет атакует собственные ткани, как при ревматоидном артрите или сахарном диабете первого типа;

• хронические воспалительные процессы — постоянное воспаление повреждает органы и ткани;

• аллергические реакции — иммунитет чрезмерно реагирует на безвредные вещества, например пыльцу или пищевые белки.

Но и слишком большое количество T-регуляторных клеток может быть проблемой. В норме они ограничивают воспаление и защищают ткани от повреждения, однако при некоторых заболеваниях этот механизм начинает работать в пользу болезни.

Например, опухоли могут создавать вокруг себя особую иммунную среду и привлекать Т-регуляторные клетки с помощью сигнальных молекул. Скопление таких клеток подавляет активность Т-лимфоцитов-«киллеров» и других клеток иммунной системы, которые способны уничтожать опухоль. В результате иммунный ответ в опухолевой ткани ослабевает, и опухолевые клетки получают возможность частично скрываться от иммунной атаки и продолжать расти. Поэтому работа Т-регуляторных клеток — это всегда вопрос баланса.

Как Тreg предотвращают осложнения 

После трансплантации костного мозга может развиться осложнение, называемое реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Оно возникает, когда донорские Т-лимфоциты начинают атаковать ткани пациента, воспринимая их как чужие. В результате могут страдать кожа, кишечник, печень, слизистые оболочки и другие органы.

Т-регуляторные клетки помогают не допустить этой атаки, действуя на самых ранних этапах реакции. Они делают это несколькими способами.

1. Блокируют агрессивные Т-клетки — «успокаивают» клетки-«киллеры», чтобы они не атаковали собственные ткани пациента.

2. Снижают выработку провоспалительных молекул — цитокинов, которые разжигают воспаление.

3. Ограничивают размножение аллореактивных лимфоцитов — тех Т-клеток, которые распознают чужие ткани и начинают делиться.

Экспериментальные исследования показали, что введение Treg после трансплантации снижает тяжесть РТПХ и повышает шансы на выживание пациента. Иными словами, эти клетки создают «тормоз», который помогает донорской иммунной системе сражаться с опасными клетками, но не разрушать собственный организм.

Тreg и лечение лейкозов

После трансплантации костного мозга иммунная система донора сталкивается с двойной задачей, которая на первый взгляд кажется противоречивой.

1. Не атаковать собственные ткани пациента, чтобы не развилась реакция «трансплантат против хозяина».

2. Уничтожать оставшиеся опухолевые клетки, сохранившиеся после лечения, — это называется реакцией «трансплантат против опухоли» (РТПО).

Проблема в том, что эти два процесса тесно связаны: если иммунитет слишком сильно подавить, можно предотвратить РТПХ, но при этом ослабить защиту от лейкоза; если же иммунитет слишком активен, возникает РТПХ.

И здесь на помощь приходят Т-регуляторные клетки. Они выполняют роль балансировщика иммунного ответа:

• снижают чрезмерное воспаление и подавляют агрессивные Т-клетки, предотвращая РТПХ;

• не блокируют полностью противоопухолевые Т-лимфоциты, которые распознают и уничтожают оставшиеся лейкозные клетки.

Проще говоря, Treg создают баланс: они «успокаивают» чрезмерно агрессивные иммунные клетки, но не мешают им бороться с остатками опухоли. Эти свойства делают Treg одним из самых перспективных инструментов клеточной терапии.